Science: фермент N4BP2 ускоряет эволюцию раковых опухолей

Исследователи из Калифорнийского университета в Сан-Диего обнаружили фермент, который запускает хромотрипсис — редкое, но разрушительное генетическое явление, резко ускоряющее эволюцию опухолей и способствующее лекарственной устойчивости. Результаты опубликованы в журнале Science.

Хромотрипсис представляет собой катастрофический разрыв одной хромосомы на множество фрагментов с последующей хаотичной сборкой. Такое "генетическое землетрясение" может произойти за один раз и привести к десяткам или сотням мутаций, которые помогают опухолям адаптироваться и ускользать от терапии.

По оценкам, примерно четверть злокачественных опухолей у человека несут признаки хромотрипсиса, а в остеосаркомах и ряде опухолей мозга он встречается почти повсеместно.

Механизм запуска хромотрипсиса начинается с ошибок деления клетки, когда отдельные хромосомы попадают в микроядра — крошечные нестабильные структуры. Когда микроядро лопается, эта хромосома остается без защиты и становится уязвимой для нуклеаз. До сих пор оставалось неизвестным, какая именно нуклеаза разрушает ДНК и инициирует хромотрипсис.

Используя визуальный скрининг сотен потенциальных кандидатов, ученые выявили фермент N4BP2, который способен проникать в микроядра и разрывать хромосомы. Удаление N4BP2 из клеток рака мозга резко снижало частоту разрушения ДНК, тогда как его искусственное введение вызывало разрывы даже в здоровых клетках.

Анализ более 10 тысяч геномов показал: опухоли с высокой экспрессией N4BP2 гораздо чаще демонстрируют хромотрипсис, структурные перестройки и повышенный уровень внехромосомной ДНК — маркера агрессивного роста и устойчивости к лечению.

"Воздействие на N4BP2 может ограничить геномный хаос и в перспективе предотвратить рецидивы онкологических заболеваний", — заключили ученые.